严重的胆汁淤积症主要表现为胆汁淤积肝外症状，最常报道的症状是瘙痒和乏力。约半数慢性胆汁淤积症病人产生骨质减少性骨病，导致严重活动能力丧失。本文将集中讨论慢性胆汁淤积症3个主要肝外表现的发病机理和治疗。

瘙痒

瘙痒是惹起病人抓伤的不适感，在一天内胆汁淤积症瘙痒的程度不同，研究胆汁淤积病人抓痒活动的强度，可以用固定在病人手指甲上的抓痒记录器测出。有意义的是抓痒活动在中午和下午的开始达到最高峰，而据胆汁淤积症病人的主诉瘙痒感在夜间最强。

来自伦敦的研究曾比较了原发性胆汁性肝硬化男女病人瘙痒的发生率，虽然血清胆红素水平和疾病组织阶段类似，但是瘙痒在女性比男性多见。此外，众所熟知，妊娠期或给予雌激素后可使瘙痒加剧，因此性激素可能在瘙痒的表现中起着重要作用。

瘙痒的发病机理迄今仍然不清楚，来自皮肤的瘙痒感经过神经途径传导到大脑，游离多形态损伤感受神经纤维――无髓鞘C纤维――可能受到瘙痒刺激的激发，信号传导到脊髓后根，通过Lissauer索到达视丘胶状质部、脊髓视丘索、网状核和顶核。从视丘刺激传导到皮层和中心周围感觉区以及带状沟，神经生理研究表明抓痒中枢位于感觉中枢的附近，可以解释皮肤刺激后的抓痒反应。

胆汁淤积症时哪种物质激发瘙痒？

设想瘙痒原可能有下列标准：胆汁淤积症时瘙痒原在体循环内聚集；可以在肝脏被细胞色素450-依赖酶反应代谢，细胞色素酶诱导剂利福平和苯巴比妥对瘙痒有效；可以分泌到胆囊并进行肠胆循环；此外，阳离子交换剂例如消胆胺抗瘙痒原有效。

胆酸长久以来被认为是主要瘙痒原，符合上述标准：当胆汁淤积症时在血液循环内聚集；在肝脏内被代谢；进行有效的肠肝循环。但是目前仍无肯定的证据说明胆酸起着瘙痒原的作用，因为胆汁淤积有瘙痒的病人与无瘙痒者和正常对照血清中胆酸的比较，研究证实有无瘙痒血清和皮肤的胆酸水平并无差异。因此，在人类胆酸并不是胆汁淤积的主要瘙痒原。组胺在过敏性反应皮肤引起瘙痒，在肝脏疾病血清组胺水平升高。然而，过敏性皮肤反应不见于患胆汁淤积症伴有瘙痒症患者，在胆汁淤积症抗组胺药物的抗瘙痒效果甚差。因此组胺并不是令人信服的瘙痒原。

现今有不少观察支持内源性类鸦片（opioids）在胆汁淤积症可能介导瘙痒。

①类鸦片可诱导瘙痒，如果脊髓内或硬膜外注射吗啡在80%～90%的病人可引起瘙痒，此外类鸦片在动物可诱导抓痒，此反应可以被类鸦片拮抗剂抑制。

②观察指出在胆汁淤积症患者，类鸦片拮抗剂可以诱导戒除综合征（withdrawallikesyndrome），但是，在对照组并不能；伴有胆汁淤积性肝病患者内源性类鸦片，例如蛋氨酸-脑啡肽（met-enkephalin）升高；有胆汁淤积和瘙痒的病人的血浆提取物可以诱导动物瘙痒，可以被类鸦片拮抗剂抑制，但是无瘙痒的胆汁淤积症患者血浆提取物不能诱导出动物的抓痒表现。

③类鸦片拮抗剂可以消除胆汁淤积症病人的瘙痒。因此内源性类鸦片可能是胆汁淤积症瘙痒的原因，而胆酸和组胺并不起重要作用。

在瘙痒的发病机理尚未完全清楚时，我们对瘙痒治疗的选择是什么？根据我们的经验，阳离子交换剂，消胆胺4～16g/d是一线治疗，90%患者胆汁淤积相关性瘙痒将部分出现好转，这些阳离子交换剂可能在肠腔内结合不明瘙痒原，防止了它的吸收。熊去氧胆酸（usodeoxycholicacid）用于治疗胆汁淤积性疾病，但是对于瘙痒的效果意见不一。但是，胆汁淤积好转，也同时伴有瘙痒的好转。必须指出，为防止UDCA与消胆胺结合，二者应在不同时间给药。抗组胺也可应用，但是很少有效。

如果这些药物均无效，可以试用利福平治疗，大多数病人在7日内消除症状最显著，但是在用药期间须要监测药物对肝脏功能的损伤。推荐每日150～300mg，最大剂量为600mg，治疗时间应加以限制。Ondansetron治疗或低剂量propofol治疗仍在实验中。对上述措施无应答的病人还有一些其它措施，其中首先可以使用的是苯巴比妥和光疗法。

总之，70%患胆汁淤积症性肝病患者至少伴有暂时性瘙痒症，内源性类鸦片可能诱发瘙痒，笑胆胺和熊去氧胆酸是治疗的首选药物。

疲乏

疲乏在胆汁淤积性肝病最常见，是PBC患者最常有的主诉。据报道85%的PBC患者主诉疲乏，此外约50%的病人认为疲乏是病情恶化的症状，25%的患者因疲乏严重丧失日常生活能力。疲乏可引起明显的病态，其发展与疾病的阶段和血清肝脏功能试验无关。

疲乏的发病机理不明，在PBC患者的一研究指出，疲乏可能源于中枢，在这些患者肌电图检查正常，说明不象是来源于外周。迄今很少关于胆汁淤积症相关疲乏的资料，最近动物实验的证据指出中枢神经原传导对发生疲乏可能起着关键作用。

在这些实验以胆管结扎鼠作急性胆汁淤积症的模型。在对照、假手术和胆道结扎大鼠检测血清ACTH水平结果相似。然而，当动物暴露于乙醚蒸汽强烈应激因素时，胆汁淤积鼠与假手术和对照鼠比较，ACTH水平仅轻度升高，提示在急性胆汁淤积症存在下视丘-垂体-肾上腺轴的抑制作用。与此同时，促皮质素释放因子（CRF）的组织水平在胆汁淤积动物的脑垂体低于假手术和对照组动物。

不仅是神经内分泌因素，还有神经介质和细胞因子参与疲乏的发生，其中5-羟色胺拮抗剂在实验性胆汁淤积症可以改善疲乏症状，细胞因子IL-1β和TNF-α据认为在胆汁淤积症介导疲乏中起着一定的作用。然而迄今尚缺乏令人信服的资料。

总之，65%～85%的慢性胆汁淤积症患者伴有疲乏，中枢神经原传导对产生疲乏症状似起着关键作用。现在尚无特殊治疗可用，但是特异性5-羟色胺拮抗剂和抗细胞因子物质可能是未来治疗的一个模式。

骨质疏松症

约半数慢性胆汁淤积性肝病患者主诉骨痛和背痛，可能是进行性骨质疏松症的症状。例如1例女性4期PHC伴有黄疸患者，主诉严重背痛，脊柱放射线检查，见全部腰椎骨骨折。

按Mayo医院的观察，50%的PHC和56%的PSC病人，但是仅16%伴有CAH的病人和12%的其它肝脏疾病，例如代谢性肝病表现有骨质稀少，骨骼矿物质低于“骨折的临界值”以下。胆汁淤积性肝病发生骨病的原因是什么？健康人骨骼的形成和骨骼的吸收处于平衡状态。代谢性骨病主要有两种形式：①骨质疏松症特征是骨质绝对降低；②骨质软化症由于维生素D的缺乏，其特征是正常骨小梁为未矿物化的类骨质所替代。骨质软化症曾被认为是胆汁淤积症病人骨病的原因，因为脂溶性维生素D吸收减少所致。

然而，80年代末和90年代初5项包括120余例原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎的组织形态学研究表明：无1例为骨质软化的组织学表现，而全部是骨质疏松性病变。全部研究表明骨质形成率低下，而其中2篇认为有骨质的吸收增强表现。

现在尚不清楚，哪种原因引起骨质形成和吸收之间的失衡。许多因素，例如遗传、内分泌、代谢、营养和环境等因素都作过探讨。其中胆红素水平升高、维生素K缺乏以及胰岛素样和其它生长因子对成骨活性效应，特别令人注目。然而，要了解胆汁淤积性骨质疏松症的原因，仍有待研究。骨质疏松症的诊断最好用骨质密度计和定量数字放射造影，较为敏感，而且病人暴露射线较。

慢性胆汁淤积性肝病伴有骨质疏松症的治疗推荐经常户外活动，缓慢散步和补充钙制剂，每日最少1.0g;黄疸病人有必要补充维生素D类药物，更年期后女性病人应在监测肝脏功能的情况下作雌激素替代治疗。双磷化物（bisphosphonate）可能对胆汁淤积性骨质疏松治疗有一定的作用。

巴塞罗那的研究表明PBC病人如果用依替膦酸盐（etidronate）治疗与用氟化物比较，用药2年骨骼矿物质无改变，然而，在做普遍性推广前，仍有待更多的研究。