靶向治疗开启肺癌精准治疗新篇章

肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，患者总体五年生存率不足15%。根据组织病理学特点，肺癌可分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80%-85%，小细胞肺癌则占15%左右。

2004年以前，手术、化疗、放疗等是肺癌的主要治疗方式。早期患者可通过手术切除肿瘤，5年生存率可达40%-80%。然而，肺癌早期具有隐蔽性，约70%的患者确诊时已是局部晚期或发生转移，已失去手术机会，只能以放化疗为主，大量正常细胞也在治疗过程中被杀死，副反应较严重，治疗效果也有待进一步提升。基于此，靶向药物应运而生，它能特异性地与一些明确的致癌位点相结合，使肿瘤细胞发生特异性死亡，不伤及周围的正常组织细胞，因此全身副反应小，作用精准、效果优越。

“2005年世界首个肺癌口服靶向药在中国上市，打破了晚期肺癌只能放化疗的僵局。” 香港中文大学医学院莫树锦教授谈道，“随着首个肺癌治疗靶点EGFR的发现和相关研究的推动，肺癌精准治疗的崭新篇章正式开启。”

2004-2013年间，EGFR、ALK、HER2等靶点的药物研发层出不穷。值得一提的是，约45.9%的中国NSCLC肺癌患者都有EGFR突变。因此，EGFR靶向药的出现满足了很大一部分中国晚期NSCLC患者的治疗需求，相比传统治疗手段显著延长了这部分患者的生存时间。

靶向治疗临床获益进一步提升

然而，尽管一、二代EGFR靶向药一线治疗显著延长了患者的生存时间，但约2/3的患者因T790M突变而发生耐药。2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向药正是为了解决一二代靶向药的耐药问题应运而生，显著改善了这部分患者的中位无进展生存期。针对其它靶点的耐药治疗近年来也同样取得了不少突破。以备受关注的ALK阳性NSCLC为例，近年来多款二代ALK靶向药也先后在国内上市，部分解决了一代ALK靶向药的耐药问题。

除了改善耐药问题，为让患者能够获得更长的生存期以及更高的生活质量，专家们也一直在探索如何实现靶向药物的临床获益最大化。2019年，第三代EGFR靶向药正式获批用于晚期一线的治疗，不仅显著延长患者中位无进展生存期，延缓耐药的发生，还能显著延长患者的总生存，能给患者带来切实的生存获益以及更好的安全性。相关数据还显示，三代EGFR靶向药还可显著降低中枢神经系统疾病进展和死亡风险。

另一方面，专家同步也在探索靶向药在治疗早中期肺癌上的潜力，以期能够进一步惠及更早期的患者。广东省人民医院吴一龙教授介绍说：“2020年相关研究结果表明，EGFR突变阳性的早期非小细胞肺癌患者术后使用第三代EGFR靶向药辅助治疗，相比过往标准的术后辅助化疗，能显著降低疾病复发或死亡风险、尤其是脑转移风险，无论既往是否接受过辅助化疗均能获得显著的无病生存获益，且安全性及耐受性良好，长期治疗不影响生活质量。”同时，他还强调：“非小细胞肺癌患者可通过基因检测来确定相关基因的突变状态。无论具体分期，在使用有明确靶点的抗肿瘤靶向药物前，均需进行检测。基因检测不仅可以指导临床用药，还可以预测患者预后，有助于个体化治疗。”

罕见靶点治疗迎来突破

相对于EGFR、KRAS、ALK等常见的靶点，罕见靶点的发生率较低且缺乏对应药物，这部分患者一直面临着被忽视、难治愈的困境。虽然ROS1阳性和MET罕见突变分别只占中国NSCLC患者约0.8%和0.9-3.3%，但我国人口基数大，肺癌患者人群总数多，故这部分群体的治疗需求同样不容忽视。

随着近年来靶向治疗研究的发展，专家们发现针对MET罕见突变，可以选择对应的MET抑制剂来阻断MET 14外显子跳跃突变这一致癌驱动基因的异常激活。2021年，国内首个针对MET外显子14跳跃突变的靶向药获批上市， 这部分患者终于摆脱了“无药可用”的困境。上海交通大学附属胸科医院陆舜教授表示：“值得一提的是，2021年首个中国自主研发的MET抑制剂获批，意味着针对MET罕见突变，中国独立实现了药物首创和‘从零到一’的突破，以及本土研发和国际接轨，具有里程碑的意义。”

免疫疗法填补治疗空白

尽管不少肺癌患者的治疗需求已通过靶向治疗得到满足，但在亚裔患者中，相当一部分的NSCLC患者驱动基因为阴性，SCLC在相关驱动基因的研究上也面临困局。因此，当前靶向治疗并不能满足这部分患者的治疗需求。近年来，随着免疫抑制剂及抗血管生成药物的广泛应用，给这部分患者带来了更多治疗手段。

2018-2019年，国内PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂相继获批上市，开启了肺癌免疫治疗的新时代。免疫治疗主要通过阻止癌细胞的PD-L1蛋白与免疫细胞T细胞上的PD-1受体结合的方式来恢复T细胞正常运作，进而使免疫系统可以更好地发现并攻击癌细胞。相比传统的治疗方案，免疫治疗的疗效持久，时间跨度也较大，具有良好的拖尾效应，且不良反应整体发生率低于化疗，绝大部分免疫相关不良反应也都是可逆的。

吉林省肿瘤医院程颖教授表示：“免疫治疗的问世造福了晚期鳞癌及无驱动基因的非鳞非小细胞肺癌、III期不可切除非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌等更多不同类型的患者，为更多中国中晚期非小细胞肺癌患者带来了长期生存乃至治愈的希望，而PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌更是成功破局了这部分患者的长期生存困境。在化疗时代，这部分患者的两年生存率不足7%，而PD-L1抑制剂联合化疗的免疫治疗方案使接近1/4患者获得了超过2年的总生存期。”

当前，肺癌领域多位权威专家一致认为，肺癌诊疗领域的发展方兴未艾，观念的改进日新月异，靶向联合治疗、免疫药物、抗体药物偶联物（ADC）和细胞治疗等新的治疗和组合模式将成为未来探索的新方向。

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